Первыми химерами будут американцы. Пересадить несовместимый орган и при этом обойтись без иммуносупрессан-тов — такова идея клинического эксперимента, в котором иммунитет пациентов превращается в генетический микс.Подавленный иммунитет
Хирурги пытались пересаживать солидные (ударение на «о», от английского solid — «плотный, твердый») органы уже с первых десятилетий ХХ столетия. В ход шли собачьи и козьи почки, яички и кусочки печени, приживляемые от одного животного другому. Причем не всегда на физиологичное место, а просто под кожу на шее или в иной части тела.
В 1933 году украинский химик Юрий Вороной впервые в мире пересадил трупную почку человеку. И не просто под кожу, а куда надо. Правда, хотя в историю и вошла фраза «почка включилась в кровообращение и начала самостоятельно функционировать», опубликованная в итальянском журнале Vinerva Chirurgica, операцию все-таки вряд ли стоит считать удачной: первая реципиентка погибла, прожив после операции пару часов.
В 40-х годах XX века у ученых почти не оставалось сомнения, что трансплантация органов невозможна из-за «биологической силы», которая препятствует приживлению чужих органов в теле «хозяина». Впрочем, так оно и есть. Лауреат Нобелевской премии Джозеф Мюррей (Joseph Е. Murray) впервые успешно пересадил трупную неродственную почку только после появления иммуносупресантов — веществ, подавляющих «биологическую силу».
Сейчас проблема острого отторжения частично решена. «Критерий оценки успешности трансплантации — это годовая выживаемость и пятилетняя выживаемость, — объясняет «Деталям мира» трансплантолог и главный врач Волгоградского областного уронефрологического центра Дмитрий Перлин. — С использованием современной иммуносупрессии эти показатели составляют около 90 и 87% соответственно». Дмитрий Перлин объясняет, что на 100% решить проблему отторжения все еще не удалось: «На протяжении всего периода жизни трансплантата развивается хроническое отторжение, оно может быть более или менее активным». Это означает, что очень медленно, но организм все-таки портит пересаженный орган.
Еще одна проблема — это неразборчивое действие иммуносупрессантов. «К сожалению, вариантов иммуносупрессии, которая подавляла бы только звенья иммунитета, отвечающие за отторжение трансплантата, пока не создано, — поясняет «Деталям мира» Николай Жуков, заведующий отделением клинической онкологии ФГУФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии. — В той или иной мере подавляются и другие компоненты иммунной защиты — антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, противоопухолевая и так далее. Поэтому человек, получающий иммуносупрессию, подвержен инфекционным и опухолевым заболеваниям».
Николай Жуков обращает внимание, что чем активнее иммуносупрессия, которая требуется для предотвращения отторжения трансплантированного органа (а это зависит от степени совместимости реципиента и донора по главному комплексу гисто-совместимости — HLA), тем больше риск появления дополнительных проблем.
Люди-химеры
В греческой мифологии Химера — это чудовище с головой и шеей льва, туловищем козы, хвостом в виде змеи. А в биологическом понимании химе-ризм — это существование клеток разных генотипов в одном организме. Среди животных и растений химеры появляются в результате нарушения клеточного деления, мутаций или перестановок (рекомбинаций) в ДНК. Химеризм можно наблюдать и при попадании материнских клеток крови в кровь плода, при переливании компонентов крови или транплантации костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток), например. В последнем случае у животного или человека формируется химерный иммунитет.
В середине 80-х годов XX века ученые сообщили о результатах эксперимента, в котором животные с химерным иммунитетом вполне успешно жили с неродственными трансплантатами — и органами, и тканями.
Сейчас исследователи из научных центров США под руководством Джозефа Левенталя (Joseph Leventhal) испытывают химерный иммунитет в эксперименте с пациентами-почечниками. Исследование считается клиническим и одобрено FDA (Food and Drug Administration).
В исследовании уже приняли участие восемь пациентов (возраст 29-56 лет), которые нуждались в трансплантации почки. Подобрать совместимые органы врачи не смогли, поэтому пациенты решились на эксперимент: им одновременно пересадили почку от живых несовместимых доноров и небольшую порцию чужого иммунитета — костный мозг донора почки, содержащий предков кроветворных клеток.
«Трансплантация костного мозга используется в основном для лечения онкологических заболеваний крови, — поясняет «Деталям мира» Николай Жуков. — И у неродственной трансплантации в данном случае две задачи. Во-первых, пересадка донорских клеток позволяет заместить поврежденный химиотерапией костный мозг пациента. Во-вторых, для пересаженных клеток донора организм хозяина — чужой, благодаря чему трансплантат (костный мозг) действует против опухоли. Дело в том, что опухоль для пересаженных клеток тоже чужая и поэтому подвергается иммунной атаке, что обусловливает лечебный эффект в данной ситуации».
Николай Жуков объясняет, что у этой медали есть и оборотная сторона: реакция трансплантата против хозяина (РТПХ), то есть иммунная атака клеток донора на организм хозяина. В этом смысле «пересаженный» донорский иммунитет может быть опасным для организма хозяина в целом. Ведь если атака окажется слишком активной, то пострадают все органы пациента, получившего порцию донорского костного мозга.
Впрочем, есть у разных видов трансплантации и некоторые особенности. Так, при трансплантации солидных органов иммунитет хозяина никогда не привыкает к части, полученной от чужого человека, и чтобы предотвратить их отторжение, нужно пожизненно подавлять иммунитет. Зато пересаженный иммунитет, полученный с трансплантированным костным мозгом, постепенно адаптируется к тому, что все органы — чужаки, и перестает их атаковать. А это позволяет спустя некоторое время отказаться от необходимости иммуносупрессии.
Исходя из таких предпосылок, авторы клинического исследования взяли все лучшее от обоих видов трансплантации. Пациентам-почечникам они пересадили не только новые органы, полученные от далеко не идеальных живых доноров (совпадение по HLA у разных пациентов от одной до пяти из шести анализируемых точек), но и костный мозг.
Правда, брали ученые для этой трансплантации не все стволовые клетки, а определенную популяцию. «Эти клетки впервые были обнаружены у мышей в 1994 году, — объясняют ДМ участники исследования. — Тогда ученые под руководством Кристины Кауфман (Christina L. Kaufman) показали, что выделенная популяция клеток костного мозга обеспечивает приживление и толерантность пересаженных клеток».
«Почищенные» кроветворные клетки донора утратили способность распознавать «чужаков» и «своих» среди тканей человека, но при этом сохранили отличные бойцовые навыки, направленные против вирусов, бактерий и грибков. Получается, что реципиент получил полноценный донорский иммунитет, активный в отношении патогенов, но «слепой» в отношении несовместимых тканей хозяина. В итоге получился организм-химера, в котором уживаются клетки и ткани с разными генотипами: органы пациента, имеющие свой комплекс HLA, и трансплантированная почка донора в комплексе с кроветворными клетками донора, имеющие совершенно иной комплекс HLA.
Сосуществование двух генетически разнородных иммунитетов в организме одного человека позволило пациентам отказаться от иммуносупрессии. Правда, повезло не всем, а лишь пятерым из восьми. Но и этот результат — достижение, потому как именно иммуносупрессия считается краеугольным камнем трансплантологии. Без нее трансплантация возможна только между однояйцовыми близнецами.
«Преимущества подобного подхода — это возможность использовать органы от неидеально подходящих доноров и при этом отказаться от пожизненной иммуносупрессии, — поясняет ДМ Николай Жуков. — Но не все так безоблачно и однозначно. Есть и вполне очевидные недостатки: больному перед трансплантацией требуется проведение химиотерапии, которая ему бы не потребовалась при обычной трансплантации. Даже у слабой химиотерапии есть побочные эффекты. Более того, все так же остается шанс, что РТПХ все же разовьется и придется с ней бороться с помощью все той же иммуносупрессии, ради избавления от которой и затевалась эта канитель».
Николай Жуков признает, что данное клиническое исследование имеет огромную ценность в том числе и для фундаментальной науки. «Но я не уверен, что подобный подход интересен пациентам-почечникам, — завершает Николай Жуков. — Все-таки у почечников всегда есть возможность оставаться на диализе и ждать совместимый орган. А если пациент не может оставаться на диализе, то и химиотерапию он вряд ли перенесет».
Вероятнее всего, химерный иммунитет пригодится пациентам, нуждающимся в донорском сердце или печени, говорят авторы исследования, соглашаясь с комментариями Николая Жукова. Альтернативы типа диализа у таких пациентов нет, поэтому ждать донорского органа они могут всего несколько недель или в крайнем случае месяцев.